25.07.2022 18:45
Wie winzige Veränderungen T-Zellen helfen zu überleben
Eine Forschergruppe um die Immunologen Vigo Heissmeyer und Taku Ito-Kureha von Helmholtz Munich und der LMU hat die wesentliche Funktion von m6A-Modifikationen in T-Zellen aufgedeckt.
Plötzlich gesund
Fortschreitende Naturerkenntnis, ganz allgemein gesprochen, ‘Wissenschaft’, ist der stärkste Feind des medizinischen Wunders. Was unseren Vorfahren als Wunder erschien, was einfache Naturvölker heute noch in heftige Erregung versetzt, das berührt den zivilisierten Menschen längst nicht mehr.
Doch es gibt einen Gegensatz, der jedem Denkenden sofort auffällt: der unerhörte, durchaus nicht abgeschlossene Aufstieg der wissenschaftlichen Heilkunde und die ebenso unerhörte Zunahme der Laienbehandlung und der Kurpfuscherei. Man schätzt die Zahl der Menschen, die der Schulmedizin kein Vertrauen schenken, auf immerhin 50 Prozent.
Wie kann es sein, daß Laienbehandler und Kurpfuscher immer wieder spektakuläre Erfolge aufweisen, von denen die Sensationspresse berichtet?
Der Autor geht dieser Frage nach und kommt zu interessanten Erkenntnissen, aus denen er Vorschläge für eine bessere Krankenbehandlung durch seine ärztlichen Standesgenossen ableitet.
Die chemische Modifikation von Nukleinsäuren, die sogenannte Methylierung, existiert nicht nur auf der DNA, sondern auch auf der RNA. Bislang ist noch unklar, ob diese Methylierung für bestimmte Zelltypen wichtig ist und welche Auswirkungen sie auf das Zusammenwirken von Zellen im Körper hat. Die am häufigsten vorkommende Modifikation an mRNA, den Boten-RNA-Molekülen, ist das sogenannte N6-Methyladenosin, kurz m6A. Sie scheint eine entscheidende Rolle bei der Zelldifferenzierung zu spielen und eine Reihe von biologischen Vorgängen zu beeinflussen. Dabei wird eine Methylgruppe an das sechste Kohlenstoffatom der Nukleinbase Adenosin angehängt. Ein sogenannter Writer-Komplex entscheidet darüber, welches Adenosin-Molekül in welcher mRNA überhaupt modifiziert wird und damit zusätzlich zum genetischen Code eine neue Information trägt. Diese Information wird von sogenannten Reader-Proteinen „gelesen“, die dann darüber entscheiden, ob und wann eine mRNA in ein Protein übersetzt wird.
Ein neuer Erfolg für die Grundlagenforschung
Vigo Heissmeyer und sein Forscherteam untersuchten nun, wie sich der Verlust von m6A auf die Biologie von T-Zellen auswirkt. Dazu haben sie in ihrer Studie eine Komponente des m6A-Writer-Komplexes in der Maus ausgeknockt – sowohl in regulatorischen T-Zellen als auch in naiven T-Zellen. Aus vergangenen Studien leiteten die Forscher ab, dass m6A-Modifikationen essenziell für T-Zellen sind, wenn diese ein Antigen erkennen. Normalerweise würde die Antigenerkennung dazu führen, dass es zur T-Zell-Aktivierung, Zellteilung und zum Erwerb von Effektorfunktionen kommt. Regulatorische T-Zellen ohne m6A würden ihre Kontrolle über die Immunantwort verlieren. Naive Zellen bleiben dagegen in ihrer Entwicklung stehen und fallen in eine Art Koma – so dachten Forscher zumindest. Die neue Studie zeigt etwas anderes für naive T-Zellen: Die genetische Inaktivierung der m6A Genregulation verstärkt die Calcium-Signalübertragung, wodurch die T-Zellen hyperaktiviert werden und Zelltod ausgelöst wird. Die fehlende Regulation in den T-Zellen durch den Verlust der Adenosin-Methylierung zeigt bei Mäusen eine heftige Entzündungsreaktion. Sie leiden an chronisch-entzündlicher Darmerkrankung. Diese Krankheit wird durch ein Übermaß an aktivierten konventionellen T-Zellen ausgelöst. Ein Ungleichgewicht entsteht, weil die regulatorischen T-Zellen die Aktivierung der naiven T-Zellen nicht mehr ausbremsen können. Bei Abwesenheit von m6A in T-Zellen entsteht eine komplexe Deregulierung der Immunantwort, naive T-Zellen werden zwar durch Antigenerkennung aktiviert, teilen sich zunächst, sterben jedoch auch vermehrt – und können dennoch, vermutlich wegen fehlender Unterdrückung durch regulatorische T-Zellen, die Erkrankung auslösen.
Im nächsten Schritt wollen die Forschenden die Moleküle untersuchen, die die Methylierung erkennen. „Unsere Idee ist, durch die Erkenntnisse zur Genregulation neue Schlüsselmoleküle der T-Zellaktivierung zu definieren. Wir sehen anhand unserer Studie, welche mRNAs modifiziert sind und damit genau in ihrer Menge definiert sein müssen, damit Immunantworten fehlerfrei ablaufen“, sagt Vigo Heissmeyer. „Wenn wir es ganz verstehen, wie diese Regulation Zelltod oder Überaktivierung verhindert, wissen wir auch, welche Knotenpunkte therapeutisch manipulierbar sind.“
Wissenschaftliche Ansprechpartner:
Prof. Dr. Vigo Heissmeyer, Professor für Immunologie, LMU und Abteilungsleiter, Helmholtz Munich
Originalpublikation:
Taku Ito-Kureha et al., 2022: The function of Wtap in N6-adenosine methylation of mRNAs controls T cell receptor signaling and survival of T cells. Nature Immunology. DOI: 10.1038/s41590-022-01268-1
Merkmale dieser Pressemitteilung:
Journalisten, Wissenschaftler
Medizin
überregional
Forschungsergebnisse
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